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慶長13年（1608）8月、徳川家康は信任厚い 藤堂高虎に、伊賀の国10萬石・伊勢の内10萬石 、伊予の内2万石合わせて22萬石を与えた。 高虎が伊賀、伊勢に移封されたのは、家康の信任が厚かったのと、築城の名手でもあり、来るべく大坂との決戦に備えたもので、筒井定次の城は、大坂城の出城として大坂を守る形をとっていたのに対し、高虎の城は、大坂を攻撃するための城と全 く逆の立場の城として、慶長16年（1611）正月、 上野城を有事の根城として本丸を西に拡張、高さ 約30メートルという高石垣をめぐらして南を大手と した。
建設中の五層の天守閣は、慶長17年（1612）9月2日、当地を襲った大暴風で倒壊したが、 外郭には、10棟の櫓（二重櫓二棟、一重櫓八棟）と長さ２１間（約40ｍ）という巨大な渡櫓（多聞）をのせた東西の両大手門や御殿などが建設された。
慶長19年（1614）の大坂冬の陣、元和元年（1615）の夏の陣と家康方の勝利に終わり、幕府は諸大名に城普請を厳しく禁止したので、上野城の天守閣が再建されることがなく、一国一城制では上野城は伊賀の国の城として認められた。 その後、10萬石の加増をうけて、32萬3千950石余の大藩として明治まで城代を置いて存続した。
